EU GMP 附錄1《無菌產品生產》2020版已于2月20日發(fā)布，以下是對其有關章節(jié)的解讀，分享給大家：?

1、擴大了適用范圍，不限于無菌藥品，無菌活性物質（無菌原料藥）、輔料、內包材和制劑。?

2、不再僅僅是EU GMP，還適用于PIC/S和WHO。?

3、強調無菌產品生產的風險管理目標，不單單是微生物相關的風險，還包括微粒（可見異物）、熱原。?

4、QRM 適用于本文件的全部內容，而不是在某一段落提及。在寫明具體限度或頻率時，應將這些限制或頻率視為最低要求。這些聲明來自以前發(fā)現(xiàn)的問題并影響了患者安全的監(jiān)管歷史經(jīng)驗。?

5、如果制造商選擇將本指南應用于非無菌產品，制造商應明確記錄已應用的原則，并應證明符合這些原則。?

6、引入新技術，如RABS、隔離器、快速轉移系統(tǒng)、機器人系統(tǒng)、快速微生物測試等?

7、QRM應首先考慮設施，設備和工藝的良好設計，然后實施設計合理的程序，最后才是監(jiān)測系統(tǒng)，以表明設計和程序已正確實施并持續(xù)符合預期。只采取監(jiān)測或測試不能保證無菌?！? 8、關于污染控制策略，新增要求：定義所有關鍵控制點，并評估所有控制（設計、程序、技術和組織）的有效性，以及用于管理污染相關風險的監(jiān)控措施"。?

9、強調需要書面的 CCS（污染控制策略），還需要不斷保持更新。?

10、強調CCS應考慮污染控制的各個方面并在其生命周期內持續(xù)和定期審查，以在質量體系內進行適當更新。?

11、多處將“風險評估”改為“風險管理”，體現(xiàn)不僅僅要求一份書面的風險評估，而是實質性的風險管理過程。?

12、強調制定和維護CCS時需要運用風險管理原則。?

13、控制和監(jiān)測應科學合理，并能夠評估用于物料和設備傳遞的潔凈室、氣閘和傳遞窗的環(huán)境狀況。強調環(huán)境監(jiān)測對象包括傳遞窗。?

14、限制進入屏障系統(tǒng)（RABS）和隔離器在確保所需條件并最大程度減少與關鍵區(qū)域中的直接人工干預相關的微生物污染方面非常有益。在CCS中應考慮使用它們。使用RABS或隔離器以外的任何其他方法都應進行論證。?

15、強調應使用RABS和隔離器，如不使用應進行論證。?

16、刪除“只有C級潔凈區(qū)才能與B級無菌生產區(qū)域對接”的要求。?

17、明確氣流流型確認應對與B級連通的通道進行確認。?

18、明確壓差應持續(xù)監(jiān)測。?

19、明確需要殺孢子劑的要求?

20、地漏增加日常維護的要求?

21、新增條款：設備和物料進出潔凈室和關鍵區(qū)域是最大的潛在污染源之一。應評估可能危害潔凈室或關鍵區(qū)域潔凈度的任何活動，如果不能消除這些活動，則應實施適當?shù)目刂拼胧? 22、物料，設備和組件傳遞到無菌加工區(qū)域應通過單向的過程進行。?

23、放寬了物流通道與人流通道相互獨立的要求，使用“盡可能”。給出了人流物流不區(qū)分時的解決方案，通過程序上按時間分隔（人員/物料）。?

24、明確了氣閘室的風量和級別要求，應配備足夠的風量以確保潔凈狀態(tài)得到維持。?

25、給出了潔凈室進/出通道無法單獨設置的情況下的解決方案，通過程序上將活動（進/出）按時間進行分隔。如果CCS表示交叉污染的風險很高，則應考慮進入和離開生產區(qū)域的單獨更衣室。?

26、刪除了人員氣閘室應遵循瀑布原理的要求。?

27、強調洗手設施只能在更衣室的第一階段使用，直接進入B級的更衣室不得設置洗手設施。?

28、強調只有已經(jīng)列入批準清單物料和設備才能進入A級或B級區(qū)域；?

29、需要建立一份允許進入A級、B級的物料清單，清單中的物品需要進行物料傳遞驗證。? 30、任何未被允許的物品在需要傳遞時，均需得到批準。應根據(jù)生產商的污染控制策略使用適當?shù)娘L險評估和減輕的措施并進行記錄，應包括特定的消毒和監(jiān)測程序，并經(jīng)QA批準。? 31、傳遞倉的設計應能保護較高等級的環(huán)境，例如通過使用主動過濾空氣送風進行有效沖洗。? 32、不同級別相鄰房間壓差范圍10-15Pa改為至少10Pa?

33、氣流流型測試的要求：

不限于A級區(qū)域，房間也需要測試。

只提及兩條標準：1、空氣不會從低級別進入高級別區(qū)域；2、空氣不會從較不潔凈的區(qū)域（例如地板）或將操作人員或設備上的污染物帶入較潔凈區(qū)域。

動態(tài)靜態(tài)條件下都要進行，動態(tài)條件下需要模擬操作員的干預。?

34、潔凈室和/或隔離器之間應安裝壓力差指示器（2017版：還有基于風險的余地）。應在CCS中規(guī)定壓差的設置點和關鍵程度。關鍵壓差應連續(xù)監(jiān)測和記錄。?

35、關于在線壓差的要求：

在沒有評估的情況下，不應忽略壓差警告信號

應提供程序概述壓差警告信號時應采取的步驟

但使用報警延時時，應在CCS進行評估和論證?

36、對于A級、B級生產區(qū)域的攝像頭的要求，應提供全部視角。?

37、負壓隔離器的特殊關注點：增加需要額外的風險控制措施以確保關鍵區(qū)域不被污染。? 38、只對用于無菌加工的RABS的背景區(qū)域提出B級的要求?

39、開放式隔離器背景區(qū)域的要求：C級或D級?

40、對A級氣流流型測試提出要求，應模擬開門干擾，應不得有空氣進入。?

41、密閉式隔離器背景區(qū)域的要求：至少D級。2017版的描述為：對于帶殺孢子劑凈化的開放式正壓隔離器或密閉式隔離器，周圍環(huán)境應至少達到D級。?

42、手套完整性檢查：每批的開始和結束使用儀器檢測，任何可能影響手套完整性的干預之后目視檢查?

43、對于A級區(qū)域中使用的RABS手套應在安裝之前進行滅菌，并且每個生產周期（每次清場）都需要對其進行滅菌。?

44、手套的更換頻率應在CCS中規(guī)定。?

45、對于隔離器，凈化過程應自動化，并應包括適當形式的殺孢子劑（如氣態(tài)、氣溶膠或汽態(tài)形式），以確保對其內部進行徹底的微生物凈化。凈化方法（清潔和殺孢子消毒）應使隔離器的內部表面和關鍵區(qū)域沒有活的的微生物。?

46、對于RABS系統(tǒng)，消毒應包括殺孢子劑的日常使用，該方法應通過驗證并證明可以對內部進行強有力的消毒，并確保為無菌處理提供合適的環(huán)境。?

47、應有證據(jù)證明所使用的消毒/清潔劑不對RABS/隔離器內生產的產品造成不利影響。隔離器/RABS應驗證消毒后可以使用的保持時間。?

48、對于潔凈室分級，取消了A級動靜態(tài)和B級靜態(tài)對5.0um懸浮粒子的標準；但是對于潔凈室監(jiān)測，仍然保留對5.0um粒子的監(jiān)測。?

49、規(guī)定了公司應基于風險評估和歷史數(shù)據(jù)制定D級動態(tài)標準。?

50、取消了潔凈室確認取樣點應均勻分布的要求，改為應基于書面的風險評估和工藝、操作的了解。?

51、細化了動態(tài)的定義，潔凈室安裝完成，空調系統(tǒng)全部運行，設備已安裝并在生產者的規(guī)定運行模式下，并達到最大人員數(shù)量。?

52、給出自凈時間（動態(tài)恢復到靜態(tài)）的指導值：15-20分鐘。不僅要求首次驗證需要確認自凈時間。? 53、仍然規(guī)定單向流系統(tǒng)應在工作位置提供 0.36 – 0.54 m/s（指導值）范圍內的均勻空氣速度，除非 CCS 中另有科學依據(jù)。氣流流型研究應與風速測量相關。?

54、增加潔凈室確認時微生物測試的取樣點應基于書面的風險評估，風險評估需要考慮的因素包括：潔凈室分級的結果、氣流流型、和工藝和操作的知識。? 55、靜態(tài)和動態(tài)條件下都需要進行微生物測試? 56、刪去小于4小時不需要換算的說法?

57、增加對沉降皿暴露時間的驗證要求，通過回收試驗，并不應使培養(yǎng)基變干。? 58、給出了適用于新技術（如基于ATP檢測的快速微生物培養(yǎng)技術）的微生物監(jiān)測標準制定原則? 59、修正消毒劑需要多于一種的要求，改為多于一種作用機制，如酸性苯酚、堿性苯酚。?

60、明確了消毒劑的要求，對細菌和真菌都要有效? 61、增加一條C級和D級所使用的消毒劑也可能要求是無菌的? 62、增加對即用型消毒劑的COA如何使用的要求，需要完成相應的供應商確認? 63、增加一條設備圖紙需要作為CCS審查的一部分保持更新?

64、在 URS 以及早期開發(fā)階段中應規(guī)定設備的監(jiān)測要求，并在確認期間進行證實。應審閱和批準工藝和設備的報警事件，并評估其趨勢。應根據(jù)報警的關鍵性來確定評估頻次（關鍵報警要立即審查）。?

65、增加一條規(guī)定：采樣管較短的便攜式粒子計數(shù)器只能用于確認目的。即，日常監(jiān)測可能不能使用便攜式粒子計數(shù)器了。?

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