近年來，國(guó)外越來越重視生物樣本在臨床研究中的重要價(jià)值，加拿大、澳大利亞、韓國(guó)、日本等國(guó)家早已加快生物樣本庫(kù)的建設(shè)步伐。盡管我國(guó)樣本管理系統(tǒng)也加大了對(duì)樣本庫(kù)建設(shè)的投入，國(guó)內(nèi)不少醫(yī)院( 尤其是三甲醫(yī)院) 建立了自己的樣本庫(kù)，但是生物樣本的采集、運(yùn)輸、質(zhì)控和管理仍然缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，使得生物樣本質(zhì)量堪憂。2020版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》( Good Clinical Practice，GCP) 已于2020年7月1日正式施行。新版GCP要求臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整、準(zhǔn)確、可靠，從源頭上保證新藥的質(zhì)量可控。

提高藥物臨床研究質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一就是要建立標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的生物樣本管理系統(tǒng)流程。

生物樣本標(biāo)識(shí)管理

生物樣本標(biāo)簽的標(biāo)識(shí)內(nèi)容以及編號(hào)規(guī)則直接影響樣本的來源識(shí)別。由于手寫的可變性和可能產(chǎn)生的誤讀，很難滿足臨床試驗(yàn)集中的巨大的樣本量管理要求，所以解決方案是采用打印條碼標(biāo)識(shí)，包含樣本信息的一維或者二維編碼。生物樣本標(biāo)簽標(biāo)識(shí)管理直接影響臨床試驗(yàn)樣本的管理效率和質(zhì)量。臨床試驗(yàn)開展前，根據(jù)方案要求在生物樣本信息管理系統(tǒng)中對(duì)樣本的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)規(guī)則進(jìn)行設(shè)計(jì)，并批量打印標(biāo)簽備用。采血管和凍存管的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)應(yīng)具有唯一性，能清晰區(qū)分臨床試驗(yàn)樣本，并使樣本從臨床試驗(yàn)研究開始到國(guó)家藥監(jiān)局核查結(jié)束的整個(gè)期間內(nèi)均保留該標(biāo)識(shí)。臨床試驗(yàn)的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)內(nèi)容一般包括項(xiàng)目編號(hào)、受試者入組號(hào)、采樣點(diǎn)、試驗(yàn)周期、樣本類型和樣本復(fù)份數(shù)( 測(cè)試樣本和備份樣本應(yīng)做區(qū)分) 等信息。將打印的標(biāo)簽交接給負(fù)責(zé)粘貼的工作人員時(shí)需做好交接和粘貼記錄。在樣本接收、轉(zhuǎn)運(yùn)、處理、儲(chǔ)存等階段應(yīng)注意避免標(biāo)簽脫落和遺漏，保證樣本可識(shí)別，確保樣本不會(huì)在實(shí)物上或涉及的記錄和其他文件上混淆。

生物樣本接收和院內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)管理

樣本管理人員對(duì)采集后樣本進(jìn)行接收實(shí)際上屬于初步質(zhì)控過程，可有效防止樣本來源和數(shù)量的錯(cuò)誤。生物樣本對(duì)環(huán)境溫度非常敏感，樣本質(zhì)量在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中會(huì)受到溫度變化的影響，因此在樣本轉(zhuǎn)運(yùn)過程中控制溫度是保證生物樣本穩(wěn)定性的重要環(huán)節(jié)。在臨床試驗(yàn)開展前，樣本管理人員應(yīng)提前檢查樣本轉(zhuǎn)運(yùn)箱和溫度記錄儀是否正常，熟悉試驗(yàn)樣本轉(zhuǎn)運(yùn)的條件( 如室溫或冰浴) ，做好轉(zhuǎn)運(yùn)前準(zhǔn)備工作。在試驗(yàn)開展當(dāng)天，按照方案的采樣時(shí)間，提前到病房等待接收采集后的樣本，接收樣本時(shí)核對(duì)樣本標(biāo)簽和數(shù)量并做好接收記錄，用帶有溫度記錄儀的轉(zhuǎn)運(yùn)箱將樣本轉(zhuǎn)運(yùn)至樣本處理室，同時(shí)記錄轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間。樣本從病房轉(zhuǎn)運(yùn)至樣本處理室的過程中，樣本管理人員需保證樣本轉(zhuǎn)運(yùn)溫度符合方案要求，負(fù)責(zé)做好樣本在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的防護(hù)工作，保證樣本的完整性。轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)束后應(yīng)及時(shí)將轉(zhuǎn)運(yùn)溫度記錄導(dǎo)出并妥善保存。

生物樣本處理管理

樣本處理操作直接影響藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，需嚴(yán)格依從試驗(yàn)方案要求、遵循 SOP、嚴(yán)格執(zhí)行核對(duì)，確保每個(gè)樣本處理的準(zhǔn)確。臨床試驗(yàn)的樣本處理至少由 2 名樣本管理人員完成，為分離人員和分離審核人員。審核人員監(jiān)督分離人員的操作過程，防止分離過程中發(fā)生錯(cuò)誤。以處理血樣為例，樣本處理人員接收血樣時(shí)應(yīng)核對(duì)樣本數(shù)量和標(biāo)簽，按照方案的離心條件進(jìn)行離心操作，離心結(jié)束后，按照受試者隨機(jī)號(hào)或入組編號(hào)由小至大的順序依次將采血管排列放置于采血管架上，測(cè)試和備份凍存管同樣按照從小到大的順序排列放于凍存管架上。分離人員和分離審核人員均對(duì)采血管和凍存管排列順序和標(biāo)簽進(jìn)行核對(duì)，核對(duì)無誤后由分離人員進(jìn)行血樣分裝。分離審核人員則監(jiān)督和審核分離人員的每一次操作，核對(duì)凍存管標(biāo)簽和擰好凍存管的蓋子。分裝結(jié)束后，分離人員和分離審核人員再次確認(rèn)無誤后進(jìn)行拍照留存，并將樣本交接給入庫(kù)人員。在樣本處理中，除了按照方案和SOP要求進(jìn)行離心和分離，還應(yīng)及時(shí)記錄樣本處理過程的相關(guān)信息，如樣本狀態(tài)、離心時(shí)間、分裝時(shí)間等信息。此外，需嚴(yán)格控制操作時(shí)間，防止超時(shí)和樣本分裝過程中的凍存管、手套、移液管的污染等其他問題發(fā)生，如有污染，應(yīng)及時(shí)更換。處理后的廢棄樣本需有明確的處理登記和交接記錄。

生物樣本異地轉(zhuǎn)運(yùn)管理

生物樣本異地轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，包裝、溫度和運(yùn)輸時(shí)間直接影響樣本質(zhì)量，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)結(jié)果。因此，為保證樣本的完整性和活性不受影響，生物樣本異地轉(zhuǎn)運(yùn)流程需嚴(yán)格管理。根據(jù)方案對(duì)項(xiàng)目樣本進(jìn)行出庫(kù)并轉(zhuǎn)運(yùn)至分析單位，需提前向研究者提交出庫(kù)申請(qǐng)，審核通過后才能出庫(kù)，保證樣本出庫(kù)有據(jù)可依。在樣本轉(zhuǎn)運(yùn)前，聯(lián)系專業(yè)的冷鏈公司，并將樣本運(yùn)輸?shù)囊蟾嬷滏湽?#xff0c;如樣本轉(zhuǎn)運(yùn)箱的規(guī)格和數(shù)量、運(yùn)輸條件(干冰或 4 ℃或常溫) 、溫度計(jì)安裝、運(yùn)輸過程中的溫度監(jiān)控與記錄等。出庫(kù)時(shí)，利用樣本信息管理系統(tǒng)對(duì)目標(biāo)樣本進(jìn)行出庫(kù)操作，產(chǎn)生的所有出庫(kù)相關(guān)文件一式兩份隨樣本轉(zhuǎn)運(yùn)至檢測(cè)單位。生物樣本到達(dá)分析單位時(shí)，由分析單位人員對(duì)樣本和運(yùn)輸?shù)刃畔⑦M(jìn)行檢查和記錄，并將物流運(yùn)單、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的溫度監(jiān)控記錄等相關(guān)表格寄回臨床研究單位。

設(shè)備管理

臨床試驗(yàn)相關(guān)設(shè)備的日常管理與維護(hù)直接影響設(shè)備的使用時(shí)間和運(yùn)行的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響生物樣本的質(zhì)量。為保障臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行，保證生物樣本的質(zhì)量，設(shè)備的使用管理與日常維護(hù)尤為重要。對(duì)樣本管理中所使用的冰箱、離心機(jī)、生物安全柜和溫度記錄儀等設(shè)備，應(yīng)填寫設(shè)備使用記錄，定期進(jìn)行清潔和校準(zhǔn)維護(hù)，以保證設(shè)備的正常運(yùn)行。以超低溫冰箱為例，每年由具有校準(zhǔn)資質(zhì)的第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行一次溫度校準(zhǔn)，下一次的校準(zhǔn)日期應(yīng)在上一次校準(zhǔn)日期開始計(jì)算的一年之內(nèi)。此外，定期檢查并記錄超低溫冰箱的運(yùn)行狀況，如溫度顯示屏幕是否正常、過濾網(wǎng)清潔程度、冰箱門封條冰霜情況等。在應(yīng)急方面，若冰箱出現(xiàn)不能自行解決的故障導(dǎo)致冰箱溫度持續(xù)超限，應(yīng)立即轉(zhuǎn)移冰箱內(nèi)容物，放入備用冰箱，及時(shí)聯(lián)系維修處理人員，并告知負(fù)責(zé)人。如果遇到突然斷電或停電，立即聯(lián)系檢查維修人員，詢問停電原因和停電時(shí)間，同時(shí)關(guān)閉冰箱電源開關(guān)和電池開關(guān)，等到恢復(fù)正常供電后再依次打開冰箱電源開關(guān)和電池開關(guān)。如超低溫冰箱的溫度設(shè)置為－80 ℃，樣本存儲(chǔ)容量超過冰箱容量的 2 /3 時(shí)，根據(jù)停電時(shí)間長(zhǎng)短和冰箱溫度高低，將應(yīng)急措施分為 A 級(jí)和 B 級(jí)。A 級(jí): 斷電或停電 4h 以內(nèi)且冰箱溫度在－60 ℃以下，無須搬動(dòng)冰箱，盡量減少打開冰箱的次數(shù)。B 級(jí): 斷電或停電 4 h 以上或冰箱溫度在－60 ℃以上，需立即轉(zhuǎn)移冰箱至新地點(diǎn)并接通電源。

SOP管理

SOP是對(duì)實(shí)施步驟和操作方法的具體描述，主要指導(dǎo)具體工作的開展，SOP制定和執(zhí)行的嚴(yán)謹(jǐn)性、具體性和可行性直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、一致性和可重復(fù)性，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。為保證臨床試驗(yàn)生物樣本質(zhì)量，全面且行之有效的SOP 必不可少。臨床試驗(yàn)的生物樣本管理 SOP包括但不限于: 樣本標(biāo)簽的創(chuàng)建和粘貼、樣本交接、樣本處理、樣本出入庫(kù)、樣本存儲(chǔ)、樣本轉(zhuǎn)運(yùn)、文件歸檔、各類儀器設(shè)備使用與維護(hù)、溫度監(jiān)控和報(bào)警、試劑耗材管理等。在執(zhí)行 SOP 的過程中若發(fā)現(xiàn)問題，或法律法規(guī)和指導(dǎo)原則更新，或因技術(shù)更新而導(dǎo)致操作變更,或?qū)＜以诂F(xiàn)場(chǎng)核查或稽查中提出修訂建議,樣本管理人員都應(yīng)及時(shí)修訂和完善 SOP，并提交上級(jí)審核，批準(zhǔn)后方可生效。新生效的SOP需及時(shí)進(jìn)行培訓(xùn)，保證新生效的SOP能夠得到有效執(zhí)行，以滿足藥物臨床試驗(yàn)核查的質(zhì)量要求。SOP的管理應(yīng)是動(dòng)態(tài)的過程管理。

過程文件歸檔管理

按照GCP規(guī)定，整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)的過程都要進(jìn)行記錄，如果過程文件資料交接和管理不善，極有可能發(fā)生遺漏現(xiàn)象，將直接影響到醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)水平。臨床試驗(yàn)樣本管理過程中產(chǎn)生的文件包括紙質(zhì)過程文件和電子文件。試驗(yàn)開展前的培訓(xùn)記錄和授權(quán)表，試驗(yàn)開展過程中的樣本處理、出入庫(kù)和轉(zhuǎn)運(yùn)記錄，以及設(shè)備使用記錄和樣本保存溫度數(shù)據(jù)等紙質(zhì)文件需統(tǒng)一存放入項(xiàng)目文件夾中。項(xiàng)目開展過程中的電子文件，如樣本處理照片、錄像、轉(zhuǎn)運(yùn)的溫度數(shù)據(jù)等，需及時(shí)收集和導(dǎo)出，并保存在項(xiàng)目硬盤中。項(xiàng)目結(jié)束后，及時(shí)將紙質(zhì)文件和電子文件交接歸檔。